Después de haber vivido un infierno, John Rambo se retira a su rancho familiar. Su descanso se ve interrumpido por la desaparición de su ahijada tras cruzar la frontera con México. El veterano emprende un peligroso viaje en su busca, enfrentándose a uno de los carteles más despiadados de la zona. Así, descubre que, tras su desaparición, hay oculta una red de trata de blancas. Con sed de venganza, deberá cumplir una última misión desplegando ...